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最近国内防疫措施的调整深刻影响着每个人的日常生活。不少地区的感染病例在持续增加,很多人非常关心如今的新冠病毒还危不危险。一种说法是病毒的进化方向是越来越弱,这种说法有道理吗?如今的奥密克戎病毒株是在往致病性减弱的方向发展吗?

病毒进化的方向

进化是地球上所有物种都存在的现象。有意思的是我们对进化这种客观规律往往会加上主观的意见。比如对动物乃至人自身的进化方向,我们更倾向于“更高、更快、更强”。一旦到了细菌、病毒这些病原体,我们却不自觉地会倾向于它们进化得“更弱”才有道理。

实际上这主要是我们从人的角度出发看待其他物种时带上的“偏见”。从科学原理上看,进化的基石是物种繁衍过程中不断累积的基因突变,而突变是随机的,这也使得进化的基础是随机的变化。那我们观察到的“进化方向”是怎么回事呢?其实是自然选择在起作用。一个物种里那些适应性更高的个体更有希望存活下来,把自己的基因传递下去。因此那些促进“适应性”的突变就更有希望被自然选择所“青睐”,逐渐扩散。

可是面对自然选择,适应性是复杂多样的,不是简单的“强”或“弱”,更不是我们人眼里的“强弱”。比如有很多雄性鸟类颜色非常艳丽,更容易被捕食者发现。理论上说,大家都应该进化得灰不溜秋,不容易被捕食者抓住才对,自然界也有很多这样的例子,比如保护色、拟态等等。可是雄鸟艳丽的羽毛、动听的歌喉,往往与性选择有关,雌鸟会选择更“好看”、“好听”的雄鸟,因为这羽毛更亮丽、叫声更复杂嘹亮背后可能代表了身体更强壮,基因更好。最终我们看到的进化方向其实是多种因素如物种间、物种内以及自然环境等综合作用下的适应性优势。

病毒的进化也是同样的道理。由于病毒是严格寄生的生物,我们容易产生“如果寄生者强了,寄主不就完了,那寄生的也活不下去了”的印象,由此觉得寄生者必须越来越弱,和宿主关系越来越和谐。

但现实中的病毒进化远不是那么非黑即白。例如澳大利亚曾经1950年代引入过粘液瘤病毒控制在当地泛滥成灾的野兔,一开始粘液瘤病毒在兔子中的致死率超过99%,可短短几十年的时间里,致病性更弱的病毒株与抗性更强的兔子被筛选出来,让粘液瘤病毒不再能有效控制野兔数量[1]。这似乎是病毒越来越弱的良好例证。但另一方面,艾滋病病毒(HIV)从1980年代大流行开始算起进入人体已经有60多年,我们并没有看到它变弱的迹象,甚至最近还有研究显示致病性更强的HIV亚株获得传播优势[2]。

即便是人体常见的呼吸道病毒,我们也很难说进化的趋势绝对是致病性变弱。例如季节性流感与呼吸道合胞病毒(RSV)作为最常见的呼吸道病毒,一般在每年冬季出现感染高峰,不同年份的严重性有一定差异,但没人能说流感病毒或RSV在越变越弱。如果参考一个短期内造成大量感染与死亡的呼吸道病毒,最好的例子或许是1918年西班牙大流感背后的H1N1病毒株,可在流行期间这一病毒株没有显示毒力下降,而科学家重建了当年的病毒株后也证实了其更强的致病性[3]。

从这些例子可以看到对于一个病毒的进化而言,和其它物种一样,在自然选择下的适应性才是关键,不是单纯的致病性强弱。另外,也要注意一般说到物种的进化,时间尺度都比较久。即便是上文提到的粘液瘤病毒,对应的宿主是生命周期短繁殖迅速的兔子,二者协同进化,也是在几十年的时间尺度上在澳大利亚筛选出了毒性弱的病毒与抗性强的兔子。

而我们如今异常关注的新冠病毒,进入流行也不过三年,对应的宿主——人,生命繁殖周期又长,很难在数年之内咱们两个物种就协同进化,从相杀变相爱了。

奥密克戎致病性减弱的机制

但在另一方面,新冠“演变”到奥密克戎病毒株,看上去确实变弱了。从最近一段时间的世界卫生组织全球新冠统计来看,每周全球新冠死亡人数已经稳定到了一万以下,新增感染病例也稳定在250万这个范围。这些人数单纯从疾病负担来看仍不可忽视,可在过去三年的全球大流行下,已是大幅下降。

不过这倒很难说是病毒是进化“弱”了。如果我们看所有全球新冠病毒株的亲缘关系[5]:

附图. 各新冠病毒株的进化关系

对照过去三年全球主流病毒株的更替,会发现几个主流病毒株之间是平行的演化关系。例如在最早的原始病毒株之后,全球在不同地域出现了阿尔法、贝塔、伽马三个主要的变异株,其中阿尔法流行范围更广。而到2021年夏天,德尔塔迅速取代了其它突变株,成为全球主流病毒株,直到2021年末奥密克戎出现并在2022年初取代德尔塔,成了主要病毒株至今。

当然,上述主要病毒株下面都有自己的支系(如奥密克戎下有BA.1,BA.2,BA.5等),但就这些主要病毒株而言,在进化关系上都是平行的。德尔塔不是从阿尔法进化出来的,奥密克戎也不是从德尔塔演变来的。从这种平行的亲缘关系来说,我们很难称如今奥密克戎致病性减弱是一种进化方向。更为关键的是之前在全球占据主流的病毒株——阿尔法和德尔塔,是“一代更比一代强”。阿尔法的致病性强于之前的原始株,而德尔塔又强于阿尔法。这更让新冠在进化得越来越弱的说法很难成立。

更准确的说法是,我们观察到目前的主流病毒株——奥密克戎比以往的新冠主流病毒株在致病性上有减弱。科学家也解密了这一现象背后的一些生物学机制。我们知道新冠病毒进入人体细胞是依赖病毒上的S蛋白与人体的ACE2受体结合。不过具体的过程更为复杂,S蛋白在与ACE2结合之外,也会被人体内的酶剪切,这种剪切也与新冠病毒感染细胞以及致病的能力密切相关。在S蛋白介导新冠感染人体细胞过程中还有一个很重要的现象是细胞融合,一个被新冠病毒感染的细胞,在这个细胞表面病毒颗粒的S蛋白还能与另一个未感染的细胞结合,促使两个细胞融合在一起,如下图所示[5]:

附图. S蛋白导致人体细胞融合的过程

细胞融合可以让病毒更快地在细胞间扩散,与新冠致病性关系密切。在分子机制上,细胞融合的发生需要S蛋白被酶剪切,这主要仰赖人体的TMPRSS2来完成。以往的新冠主流病毒株阿尔法与德尔塔都是有了更强的促进细胞融合能力,究其原因是它们在S蛋白切剪位点上的突变导致被TMPRSS2酶切的效率更高[5]。更强的细胞融合能力,也导致它们的致病能力更强,或者说内在毒性更强。

不过奥密克戎在S蛋白上发生大量突变后出现了与以往阿尔法、德尔塔病毒株完全不同的现象——变得没那么容易被TMPRSS2酶切了。以往病毒株进入人体细胞,一面靠与ACE2结合,另一面是TMPRSS2酶切促进与人体细胞膜融合。到了奥密克戎,S蛋白没法被TMPRSS2有效剪切,进入细胞主要依靠与ACE2结合后被细胞胞吞,同时S蛋白剪切的消失也让奥密克戎不再高效促进细胞间的融合[5]。

这种感染细胞方式上的差异也带来了侵犯组织上的差异。奥密克戎仍能非常高效地入侵上呼吸道,但在肺部TMPRSS2表达较高,没法有效利用TMPRSS2的奥密克戎入侵能力就弱了不少。而入侵肺部攻击下呼吸道的后果往往比上呼吸道感染严重。促进细胞间融合能力的消失也限制了奥密克戎在组织内扩散的能力与致病性。这些也是为什么科学家们观察到奥密克戎在实验动物上的致病性更弱的原因[5-6]。

奥密克戎不同以往病毒株的入侵细胞方式、组织嗜性在今年年初时就被全球多个研究组反复验证。而在奥密克戎与德尔塔共存的时期,即2021年12月到2022年初,真实世界的跟踪研究也证明了奥密克戎在人体里的致病性弱于德尔塔。比如英国的一项研究发现奥密克戎感染者的住院风险大约是同期德尔塔的41%,死亡风险是其31%[7]。